日期：2025-07-28 04:00:48
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本文报告一例套细胞淋巴瘤（MCL）病例，该病例发生了明显的谱系转换，变为EB病毒阳性T细胞淋巴瘤。尽管谱系转换在某些造血淋巴系统疾病（如急性白血病或组织细胞/树突状细胞肿瘤）中已有充分记载，但从成熟B细胞淋巴瘤向T细胞淋巴瘤的谱系转换极为罕见。一名 55 岁男性患者，有明确的套细胞淋巴瘤病史，就诊于美国纽约长老会医院。外周血流式细胞术结果符合套细胞淋巴瘤。腰椎骨折部位活检显示EB病毒相关套细胞淋巴瘤，可见类似高级别转化的大细胞（BCL1阳性）。两个月后，淋巴结活检显示EB病毒阳性T细胞淋巴瘤，无B细胞淋巴瘤表型证据（BCL1阴性）。细胞遗传学检测显示三个标本均存在CCND1::IGH融合基因。IGH/IGK克隆性检测显示三个标本均有保守的单克隆峰；T细胞受体（TCR）克隆性检测仅在T细胞淋巴瘤中显示单克隆峰。基于下一代测序（NGS）的分子遗传学研究显示三个标本存在共同突变，提示克隆相关性，支持从套细胞淋巴瘤向T细胞淋巴瘤的演化。本病例表明，在特定情况下，成熟B细胞表型向成熟T细胞表型的谱系转换是可能的。EB病毒感染是否促进了本例中的谱系转换尚不清楚。尽管CCND1::IGH融合基因持续存在，但T细胞淋巴瘤中BCL1表达的缺失可能归因于IGH启动子的下调，这是B细胞向T细胞表型转换的一部分。
背 景
谱系可塑性是指细胞从一种定型表型转变为另一种表型的能力。在发育和癌症背景下，谱系可塑性及由此产生的谱系转换并不罕见。癌症中的“谱系转换”一词意味着原始肿瘤与转换后新肿瘤之间存在克隆关系。它不同于二次肿瘤，后者指同一患者体内出现的遗传学无关的第二种肿瘤。它也不同于一种淋巴肿瘤在另一种克隆无关淋巴肿瘤相关的异常炎症微环境中发生的现象。例如，在T滤泡辅助细胞淋巴瘤背景下出现的EB病毒驱动B细胞淋巴瘤不应被视为谱系转换。
展开剩余90%真正的谱系转换已有充分文献记载，但主要局限于特定情境。从淋巴系白血病向髓系白血病的谱系转换已得到明确描述。在某些病例中，这种转换发生于针对B细胞抗原（如CD20、CD19或CD79a）的单克隆抗体或CAR-T细胞治疗之后。B细胞肿瘤之后或同时发生的组织细胞肿瘤被认为起源于B细胞肿瘤本身或两者共同的淋巴系祖细胞。然而，本病例展示了从成熟B细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤）向T细胞淋巴瘤的谱系转换，这是一种极为罕见的现象，据研究人员所知，文献中此前仅报道过两次。有趣的是，本例中的套细胞淋巴瘤细胞存在EB病毒感染，并具有转化的里-施（Reed-Sternberg，RS）样形态，这种情况本身虽罕见但并非前所未有。EB病毒感染在多大程度上影响或促进了这种转换目前尚不清楚。
病 例
患者男，46 岁，此前就诊于外院，无显著既往病史，当时表现为白细胞增多（27,000 个/μL）和肝脾肿大。患者在外院接受了骨髓活检，被诊断为套细胞淋巴瘤（MCL），据报告免疫组化显示细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）阳性、SOX11阴性，荧光原位杂交（FISH）显示CCND1::IGH阳性。总体而言，其临床表现符合白血病性非淋巴结性套细胞淋巴瘤。患者最初未接受治疗，但在诊断后约 2 年接受了脾切除术。诊断后约 7 年，患者出现套细胞淋巴瘤葡萄膜受累，并开始接受依鲁替尼治疗。初始诊断 9 年后，患者在服用依鲁替尼期间因盗汗、左腹股沟及下腰痛就诊于美国纽约长老会医院。影像学检查显示疾病进展，伴L4椎体压缩性骨折。此时外周血流式细胞术免疫表型符合套细胞淋巴瘤；肿瘤细胞占分析细胞的13.9%，共表达CD19、CD20、CD22、CD5（弱阳性）、FMC7、CD81和SOX11，不表达CD10、CD23、CD11c、CD25和CD103。FISH检测发现CCND1::IGH重排，进一步证实诊断。患者接受了L4椎体骨折部位活检（图1）。切片显示小梁骨碎片，骨髓广泛浸润，弥漫性多形性浸润物由泡沫状组织细胞、小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和散在的大/非典型细胞组成，后者具有不规则核轮廓、明显核仁和中等量胞质，类似里-施（RS）细胞；这些非典型细胞约占总细胞数的10%。还可见多灶性坏死。小和大肿瘤细胞均表达CD45、CD20、CD19、PAX-5、CD79a、OCT2、CD30、细胞周期蛋白D1、cMyc和p53，EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交亦阳性。部分大细胞表达LMP1。所有肿瘤细胞均不表达SOX11、CD3、CD5、CD15、S100、CD1a、朗格汉斯细胞特异性凝集素（Langerin）、CD68、CD163和细胞角蛋白。FISH检测显示存在CCND1::IGH基因重排。诊断为套细胞淋巴瘤，备注提示所见表现类似“EB病毒相关套细胞淋巴瘤高级别转化”。随后通过聚合酶链反应（PCR）在先前提交的外周血样本中检测到EB病毒。基于此诊断，患者接受了两个周期的R-DHAX方案治疗。
▲图1
骨活检（a）显示在组织细胞、小淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的背景中，有大量非典型细胞浸润。可见一些非常非典型的RS样细胞（b）。这些非典型细胞对B细胞标志物（例如PAX-5）呈阳性（c），但CD3呈阴性（d）。它们表达BCL1（e）和EBER（f）
两个月后，患者出现疾病进展。PET/CT扫描显示横膈上下多灶性淋巴结肿大，遂行腋窝淋巴结活检（图2）。淋巴结切片显示中等至大尺寸非典型淋巴样细胞弥漫性增生，细胞核轮廓不规则，染色质呈泡状，核仁明显，胞质中等量、嗜双色性。可见明显核碎裂和核分裂活性，局灶区域伴坏死。在肿瘤性非典型细胞背景中偶见散在的霍奇金/里-施（RS）样细胞。非典型淋巴样细胞约占总细胞数的 20%，表达CD2、CD3（弱阳性）、CD8、穿孔素、颗粒酶、TIA-1、CD56（部分阳性）、PDL1、LMP1、cMYC（部分阳性）、MUM1、CD38、TCRβ（部分阳性），EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交阳性。Ki-67标记指数显示肿瘤细胞增殖率约为50–60%。肿瘤细胞不表达cyclin D1、SOX11、CD5、CD7、CD4、TCRδ、ICOS、PD1、CD94、CD30、CD15、CD19、CD20、PAX-5和OCT2。混杂的RS样细胞表达EBER、cyclin D1、CD30和PAX-5（弱阳性），但不表达CD15和T细胞标志物。混杂的小淋巴细胞为CD3阳性T细胞，共表达泛T细胞抗原（CD4和CD8阳性细胞混合）。多种B细胞标志物几乎未检出小B细胞。根据WHO修订第4版标准，诊断为EBV阳性外周T细胞淋巴瘤（按WHO第5版标准则为EBV阳性结内T细胞和NK细胞淋巴瘤）。
▲图2
（a）淋巴结活检显示成片高度异型细胞，背景散在淋巴细胞和组织细胞。大细胞对B细胞标志物（例如PAX-5）（b）呈阴性，但对某些T细胞标志物（包括CD3（c）和CD2（d））呈阳性。大细胞对BCL1（e）呈阴性，但对EBER（f）呈阳性。HRS样细胞对PAX-5（g）和CD30（h）呈弱阳性，但对CD15呈阴性（未显示）
对淋巴结标本进行的额外荧光原位杂交（FISH）显示存在CCND1::IGH基因重排，与外周血和骨髓活检标本中所见相似。进一步对所有三个标本进行了基于聚合酶链反应（PCR）的分子克隆性研究，以探究克隆相关性（图3）。外周血检测使用存档的细胞沉淀；两个组织标本的检测使用福尔马林固定石蜡包埋组织。免疫球蛋白重链（IGH）和κ轻链（IGK）克隆性检测显示，三个样本中IGH和IGK均存在一致的单克隆峰。T细胞受体γ链（TCRγ）克隆性检测仅在淋巴结标本中显示独特的单克隆峰。
▲图3
IGH和IGK克隆性检测显示，三个样本中均出现了单克隆峰。TCRγ克隆性检测显示，外周血和骨髓中呈多克隆模式，但淋巴结中呈单克隆模式
在三个样本中均有进行基于NGS的分子检测（图4；表1）。研究人员发现在三个样本中均有相同的 12 个突变。值得注意的是，其中 11 个突变位于IGLL5基因，该基因是体细胞超突变的常见靶标，可涉及内含子区域；因此，B细胞肿瘤在该基因中出现大量突变且这些突变在该肿瘤的克隆相关复发中保持保守是符合预期的。L4椎体B细胞淋巴瘤和淋巴结T细胞淋巴瘤额外共享 7 个突变，表明这两个样本之间的克隆关系比它们与外周血的关系更密切。这 7 个突变中包括CCND1基因内的2个意义未明变异。尽管外周血和骨髓活检有相同 4 个突变（淋巴结中未发现），但这些被解释为外周血特有的突变，骨髓活检标本存在外周血污染。这些突变发现支持一种模型，即早期祖B细胞前体通过一系列趋异进化产生了三个克隆相关的肿瘤。尽管基于免疫组织化学和流式细胞术估计的细胞密度，三个样本的变异等位基因频率（VAFs）均略低于预期，但这可能部分归因于用于估计细胞密度的区域与提交用于基因检测的区域之间的取样差异。患者共接受 6 个周期的CHOEP方案化疗，最后两个周期同时联用帕博利珠单抗。随后患者接受了自体干细胞移植；然而，3 个月后检测到新的高代谢淋巴结。遂尝试GELOX方案治疗，但患者在第二个周期治疗期间去世。
▲图4
（a）共鉴定出35个独特突变。其中12个突变为三个样本共有。9个突变为淋巴结所特有，3个突变为骨骼所特有，7个突变为两个样本所共有。另有4个突变为外周血所特有；（b）三个样本之间可能的克隆关系描述；外周血中的细胞被认为最早分化
▲表1 NGS检测结果
讨 论
该病例构成了诊断挑战。鉴于大量里-施（Reed-Hodgkin）样细胞的存在，骨髓活检的鉴别诊断包括经典型霍奇金淋巴瘤。然而，也存在许多CD5、cyclin D1和EB病毒编码RNA（EBER）阳性的小B淋巴细胞。由于细胞大小和形态谱共享cyclin D1和EBER表达，以及已确立的套细胞淋巴瘤（MCL）病史，研究人员倾向于将其归类为MCL向更具侵袭性的组织学类型转化，而非经典型霍奇金淋巴瘤。
已有研究描述MCL可从惰性形式进展为具有高级别组织学的更具侵袭性形式。一般而言，已知套区淋巴瘤的组织学亚型在同一患者的连续活检中会有所不同。在一项纳入 47 例患者的研究中，28% 的病例观察到活检之间组织学类型的转变。有趣的是，转变呈双向发生，36 例中有 8 例从经典型或小细胞形态转变为母细胞样形态，而 10 例中有 5 例从母细胞样形态转变为经典型或小细胞形态；这些向更惰性外观形态的转变被认为是治疗效果的结果。
腋窝淋巴结活检中肿瘤细胞的免疫表型与T细胞谱系一致，单克隆TCRγ重排的存在进一步支持了这一点。然而，CCND1::IGH重排的存在以及所有三个样本中IGH和IGK克隆峰的保守性表明，该T细胞淋巴瘤与先前的B细胞淋巴瘤存在克隆相关性。NGS数据支持这一点，并进一步提示疾病的序贯进展，骨髓和淋巴结淋巴瘤细胞比外周血中发现的细胞具有更近的共同祖细胞。因此，这些发现与从成熟B细胞淋巴瘤到T细胞淋巴瘤的真正谱系转换一致。
文献中仅罕见报道人类肿瘤中从B谱系向T谱系分化的真正转换。最近有报道1例患者在CAR-T细胞治疗背景下出现B谱系标志物下调以及T谱系或组织细胞标志物的出现，同时保留免疫球蛋白基因重排。这些与CAR-T耐药相关的变化被认为是新获得突变导致的基因重塑以及B谱系基因甲基化增加和随之而来的沉默的结果。在本例患者中，谱系转换的原因尚不清楚。尽管存在T细胞淋巴瘤样本特有的突变，但所发现的突变均不太可能直接参与谱系转换。
1992 年曾报道过一例较早的B细胞与T细胞淋巴瘤表型间谱系转换的案例，该案例中组织学上呈惰性的T细胞淋巴瘤复发为皮肤B细胞淋巴瘤，随后又发展为组织学上独特的T细胞淋巴瘤。染色体异常的保守性以及相似的单克隆TCRγ重排被用于支持谱系转换的论断，而非克隆性不同的淋巴瘤的序贯出现。
本例中EB病毒感染的存在极具研究意义。伴EB病毒感染的套细胞淋巴瘤罕见，但已有报道，一项研究显示 138 例患者中占 5%。EB病毒阳性病例与贫血发生率更高、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高以及套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）分组更高相关，但在Ann Arbor分期或其他检测的临床指标方面未观察到显著差异。先前也有套细胞淋巴瘤复发伴里-施样细胞和EB病毒阳性的病例报道，包括 1 例干细胞移植后病例。
在本例中，患者最初的套区淋巴瘤诊断是在多年前就诊于外院做出的，因此无法获取诊断样本进行验证性检测。因此，研究人员不清楚初始诊断时是否存在EB病毒感染。鉴于EB病毒相关套细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤向T细胞淋巴瘤演化均极为罕见，必须考虑EB病毒感染以某种方式在机制上促成谱系转换事件的可能性。已知EB病毒非转录RNA EBER2可与PAX-5相互作用，将PAX-5募集至EB病毒基因组的末端重复序列。研究还表明，EB病毒感染的B细胞中PAX-5的耗竭会导致某些EB病毒相关蛋白（如LMP1和LMP2）的激活。然而，EB病毒与谱系转换之间的直接关联尚未确立。
B细胞谱系向其他谱系转换的机制仍不清楚。存在多种模型解释这种转换。在去分化-再分化模型中，原发性肿瘤回复至更不成熟的多能状态，然后分化为与原发性肿瘤不同的谱系。在共同祖细胞模型中，单个多能祖细胞产生早期和晚期不同谱系的肿瘤，因此两者共享某些基因突变或其他异常，但并非直接源自彼此（概念上为“兄弟”关系而非“亲子”关系）。最后，在转分化模型中，特定谱系的一种成熟肿瘤直接发展为另一种不同谱系的成熟肿瘤，而无需先退化为更不成熟的多能状态。
在本文病例中，研究人员倾向于转分化模型。如果T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤各自从单一祖细胞分化而来，则T细胞淋巴瘤不应含有IGH和IGK重排，这些是B细胞谱系特有的特征，在假设的祖细胞中不会存在。去分化-再分化模型更难反驳；然而，在任一样本中均无证据表明两种肿瘤之间存在任何未成熟或未分化的中间细胞。类似的推理可应用于文献中报道的B细胞肿瘤向组织细胞肿瘤谱系转换的病例。PAX-5（配对盒基因5）是B细胞表型发育和维持的重要基因。已证实，选择性删除小鼠成熟B细胞中的PAX-5可使B细胞去分化，随后再分化为T细胞，且不丢失免疫球蛋白重排。注射PAX-5缺失B细胞的小鼠会发生侵袭性“祖细胞”型淋巴瘤。然而，尚不清楚PAX-5的突变或缺失是否是体内B细胞向其他谱系转换所必需的。一项针对 2 例B细胞淋巴瘤谱系转换为组织细胞肉瘤的小型研究显示，两例均未发现PAX-5基因突变。
骨髓活检与淋巴结活检之间BCL1表达的缺失值得关注，尤其是考虑到淋巴结活检中CCND1::IGH融合的保留。BCL1在套细胞淋巴瘤中过表达，因为CCND1基因与IGH启动子融合[20]。由于IGH在正常成熟B细胞中组成性表达，这种融合导致BCL1的失调性、组成性表达。推测向T细胞表型的转变会使IGH启动子失活，降低BCL1表达水平，从而解释免疫组化结果。尽管CCND1的新突变可能影响免疫组化过程中抗BCL1抗体结合的表位，导致假阴性结果，但在CCND1基因中发现的两个意义未明变异在淋巴结和骨髓活检中均存在，使得第二种可能的解释可能性较低。
总之，本文报告了一例极为罕见的套细胞淋巴瘤向EB病毒阳性T细胞淋巴瘤谱系转换的病例，其中间为伴有里-施样细胞的高级别B细胞淋巴瘤。三个样本均为CCND1::IGH融合阳性，且具有相同的单克隆IGH/IGK转录本长度。后两个样本有相同的 7 个体细胞突变，而这些突变在第一个样本中未检测到，提示样本间存在疾病进展。为进一步加深对这一罕见现象的理解，有必要对这类不寻常的谱系转换案例进行全面评估和一致报告。
我司可提供Cyclin D1蛋白表达检测（IHC方法学）、CCND1/2重排检测（FISH方法学）、CD20检测（IHC方法学），辅助套细胞淋巴瘤诊断。我司还可提供IG重排检测、TCR重排检测（PCR+毛细管电泳基因扫描法），辅助鉴别增生淋巴细胞的良恶性、辅助鉴别肿瘤B/T谱系、辅助鉴别淋巴细胞的克隆性关系。以及EBER原位杂交检测（CISH方法学）。
除上述项目外，我司还可提供淋巴瘤211基因突变检测（NGS方法学），基于DNA水平，检测与淋巴瘤相关的211个基因的突变情况（包括SNV、INDEL和CNV），为患者提供诊断及鉴别诊断、预后分层、用药指导等。
参考文献：
Barone PD, Tam W, Geyer JT, Leonard JP, Phillips A, Ouseph MM. Nodal T-Cell Lymphoma Transdifferentiated from Mantle Cell Lymphoma with Epstein-Barr Virus Infection. Pathobiology. 2025;92(2):109-120. doi: 10.1159/000541974. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39406188; PMCID: PMC11965864.
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